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在赵高这番威胁利诱和蛊惑煽动下，李斯经过激烈的思想斗争，因害怕丢失荣华富贵，落到赵高说的那种悲惨下场，终于向赵高屈服，同意支持胡亥继承皇位。
于是，胡亥、赵高、李斯毁掉原来的遗嘱，诈为始皇帝遗诏丞相，立胡亥为太子，又伪造一封遗书给扶苏和蒙恬，这封假遗诏称扶苏和将军蒙恬率领几十万军队屯边十多年，耗费巨大，没有功劳，不但不能开拓疆土，反而几次上书诽谤，又因为不能回京做太子而日夜怨恨，实为不孝，故赐剑自裁。将军蒙恬不事规劝，实为不忠，命把兵权移交偏将王离，然后自杀。假遗诏加盖皇帝玉玺后，派胡亥的亲信为使者，日夜兼程，前往北边送交扶苏。
扶苏拜读诏书，泪如泉涌，当即进入内舍，打算自杀。蒙恬恐其中有诈，劝扶苏先不要自杀，请示属实再死也不算晚。使者站在旁边不断催促，扶苏为人仁义，见此情景，对蒙恬说：“父亲命令儿子死，还何必再请示呢？”说罢，含冤自刎。蒙恬深疑其中有诈，想拖延时日，看个水落石出。使者见蒙恬不肯死，便把他关进阳周（今陕西子长北）的监狱，去向胡亥复命。
胡亥、赵高、李斯听说扶苏已死，急忙返回咸阳，发布秦始皇逝世的消息。接着，胡亥举行即位大典，是为秦二世皇帝。赵高升任郎中令，全面掌管宫中警卫，并成为二世宠臣。
二、大肆杀戮诛灭异己
胡亥虽然登上了帝位，但他心中明白自己名不正言不顺，必须首先翦除异己，方可高枕无忧。宠臣赵高更是清楚这一点，就此，赵高向秦二世献出了一套血腥味浓到极点的铁血政策，其内容是变换刑法，使法律更苛刻更严酷，让犯罪的人连坐受诛，乃至灭族；消灭大臣，疏远骨肉；使贫困的人豪富起来，使卑贱的人高贵起来；统统除掉始皇帝任命的大臣，换上二世的亲信。这条铁血政策得到了秦二世的认可，一场血腥屠杀随之展开。
首先遭到杀害的是蒙恬、蒙毅兄弟。秦二世本想仍用蒙氏兄弟为将，可是赵高因早年犯罪受过蒙毅制裁，怀恨在心，捏造说先帝早就想立胡亥为太子，只是因蒙毅谏阻才未立成，于是二世就打消了释放蒙恬的念头，并把蒙毅囚在了代郡（今河北蔚县东北）狱中。铁血政策确定之后，二世遂决定先拿蒙氏兄弟开刀。他派御史曲宫到代郡监狱宣布蒙毅“罪状”，令蒙毅自杀。蒙毅据理力争，曲宫知道二世用意，不听蒙毅申辩，逼杀了蒙毅。二世又派使者到阳周逼蒙恬自杀，蒙恬希望进谏后再死，不允，最后仰天长叹，服药自杀。
蒙氏兄弟死后，秦二世让赵高主管办案。赵高罗织罪名，大批朝臣被杀，右丞相冯去疾和将军冯劫认为“将相不辱”，相继自尽。每位大臣含屈而死，往往还要连及一串亲友，就是担任宫廷警卫的亲近侍臣三郎官也有不少人无辜受害。屠戮中，赵高乘机安插亲信，兄弟赵成任中车府令，女婿阎乐为咸阳县令，其他如御史、谒者、侍中等要职，多更换为赵氏人。秦二世毫无心机，以为赵高安置的亲信，就是自己的亲信了，因此，赵高如何安排，他根本心不在焉。
在这一场屠戮当中，最惨烈的要算秦二世的骨肉兄弟和同胞姐妹了。一次，在咸阳市上，二世的12个兄弟同时被砍头，腔血喷射，触目惊心。又一次，在杜邮（今陕西咸阳东）的刑场上，二世的6个兄弟和10个姐妹同时被活活碾死，血肉狼藉，惨不忍睹。公子将闾三人，平时行为十分谨慎，一时编造不出罪名，就把他们囚在内宫，诸公子大都被杀以后，赵高派使者对这三个人说：“你们不像臣子，论处死刑，行刑官马上就来执行。”将闾说：“宫廷之礼，我们未敢失仪；廊庙次位，我们未敢失节；受命应对，我们未敢胡说。什么叫不像臣子？愿听清楚再死。”使者回答：“我没参与论罪，无可奉告，仅执行使命而已。”将闾仰首呼天三遍，喊叫：“天啊！我没有罪！”兄弟三人抱头痛哭，拔剑自杀。在诸兄妹中，最幸运的要算公子高了。看到兄弟姐妹们都惨遭毒手，自知难免一死，想逃走又怕连累亲人，为了保存亲友，就上书一封，向二世提出为父皇殉葬骊山脚下的要求。二世见书大喜，批准他的请求，赏赐十万钱殉葬骊山。在二世众多的骨肉兄弟中，公子高可谓一个“善终”者了。
宫中的骨肉、朝中的老臣杀得差不多了，秦二世又在赵高的唆使下大批地杀戮地方官吏。为了威胁海内、显示尊贵，二世在继位的次年（公元前209年）初，即效法秦始皇巡游天下。这次出巡南到会稽（今苏州），北至碣石（今河北昌黎北），然后由辽东（今辽宁辽阳）而返，四月回到咸阳。巡途中，赵高对二世说：“现在陛下出巡，应该趁机诛杀一批郡县官吏，这样既可排除异己，又可威振天下。”二世说：“好！”于是法令日急，诛杀累累，群臣人人自危，官吏个个不安，老百姓更是无所措手足，整个秦帝国几乎成了大屠宰场。
在这一场大屠戮中，对胡亥夺位有功的李斯也不能幸免。曾经写下义正辞严的《谏逐客的李斯，良心不泯，总想找个机会进谏。惯使权术的赵高还真给他提供了一个机会，实际上却是设下圈套使二世对李斯不悦，并乘机罗织三项罪名：第一，沙丘之谋，丞相是参与的，现在陛下做了皇帝，而丞相的富贵却没增多，他的意思是想分土为王；第二，丞相的长子李由任三川郡守，楚地群盗陈胜等人都是丞相的邻县之党，所以楚盗公开行动，经过三川郡，李由闭门不肯出击，据说李由还与他们有书信来往；第三，丞相居外治事，权力大于陛下。三个方面加在一起，李斯怎么能不危险呢？二世一听，就想逮捕李斯，但又怕情况不实，于是派人对李斯父子进行督察。李斯上书揭发赵高，秦二世不但不听，还怕李斯杀赵高，把消息透出了给他。赵高又趁机进言诽谤，终使二世下令逮捕李斯，并交赵高审察治罪。把李斯看作眼中钉的赵高当然不会放过这个机会。他严刑逼供，李斯屈招。赵高上报，二世下令判李斯族刑，夷灭三族。二世二年（公元前208年），李斯被押赴咸阳市受刑，先黥面、割鼻、断去左右脚趾，再拦腰斩为两段，最后剁成肉酱，合家灭门，无一得生。
三、横征暴敛官逼民反
胡亥做皇帝后，每日吃喝玩乐。一天，他对赵高说：“人生在世，就像骑着快马穿过一堵墙的缺口，实在是太短暂了。我既然做了皇帝，富有天下，就打算随心所欲，享尽一切快乐，你看如何？”赵高巴不得二世吃喝玩乐、不理朝政，以便自己专权，便很殷勤地为他出谋划策，尽心服务。
对于一时的安乐，秦二世尚有不满，意图长期如此，便向李斯询问：“听韩非子讲，尧做天下的时候，住的是茅草房，喝的是野菜汤，冬天披块破鹿皮，夏天穿件葛麻衣；禹治理洪水，东奔西忙，累得大腿上没了肉，小腿上掉了毛，最后死在外地，葬于会稽。如果是这样的话，那么贵有天下的人，难道是想过这种苦形劳神的寒酸生活吗？这种寒酸生活是没出息的人所提倡的，不是贤明人的正业，贤明人做天下，专门用天下来满足自己的需要，这才叫富有天下。如果连自身都得不到好处，又怎么能治理天下呢。所以我打算赐志广欲，长享天下，你看有何良策？”
李斯害怕丢官失禄，于是就阿谀二世心意，写了一篇“行督责之术”的文章，作为良策上呈二世。督是督察，责是治罪，行督责之术就是用督察治罪的权术来对付臣民，李斯把督责之术提到极端重要和万能的地步，要二世高度集中权力，独断专行，用深罚重刑控制臣民，实行极端残酷的血腥统治政策。二世见书大喜，不禁拍案称奇，于是严督重责，峻刑酷法。本来秦律就相当严苛，经二世变本加厉，更为凶恶。刑徒塞满道途，日日杀人无数。
严刑峻法之外，秦二世为修宫筑室，役使民夫，横征暴敛。其中最大的工程，就是继续修建秦始皇未完成的阿房宫，此外还继续修筑直道、驰道、骊山墓和各项土木工程。又调征5万精兵屯卫咸阳，演习射猎。命各地郡县向咸阳转运粮草，转运者自带食物，不得食用咸阳300里内的谷物。赋敛日趋沉重，徭役越来越多，这样肆无忌惮的狂征滥调使民力枯竭，渐渐地国家竟到了无人可征的程度。
二世元年七月，北边渔阳郡（郡治今北京密云西南）需要一批戍卒。朝廷见无人可征，便开始征发小官吏闾左。当陈胜、吴广等九百名楚地闾左走到大泽乡（今安徽宿县附近）时，正赶上一场大雨，耽搁了行期。按照二世更改后的律条，戍卒不能即时到达指定的戍守地点，要处以斩首的死刑。在这种景况逼迫下，陈胜、吴广毅然举起了武装起义的旗帜。不长时间，反抗秦朝统治的武装斗争就遍布各地。六国名号复起，诸侯林立，各自称王，矛头共同指向秦朝官府。陈胜的部将宋留打到武关，另一部将周文则率数10万大军直奔函谷关而来。
昏庸的秦二世接到报告，宁肯信其无，不肯信其有。于是，大臣们都尽说些“好话”。有一次，他召见博士们讨论此事，有人主张“发兵镇压反叛”，二世硬不承认有“反叛”，当然也不肯“发兵”。候补博士叔孙通见二世是一个喜欢听好话的昏君，就说：“他们说的都不对。现在天下合为一家，拆掉了城防，销毁了兵器，明主在上，法令在下，臣民奉职，四方安定，哪里还有敢造反的！陈胜等人不过是一群狗盗鼠窃之徒而已，何足挂齿。地方正在逮捕归案，陛下无须多虑。”二世听了这番话，称赞叔孙通答得好。接着，又让博士们重新一一回答，有的回答是“造反”，有的回答是“盗贼”。回答盗贼的没事儿，凡是回答造反的，一律以“不应该这样说”的罪名下吏查办。二世赏赐叔孙通一套衣服，二十匹帛，并任命他为正式博士官。这样一来，官吏们就学得滑头了，从不以真情实况汇报，总是说些“群盗结伙抢劫，郡县正在追捕，现大都落网，不值得担忧。”二世一听，立即喜形于色。故此不管形势多么严重，二世皇帝一直盲无所知。
四、鹿马不分逼宫自尽
赵高不仅是阴谋家，也是野心家。从唆使胡亥夺位的那一天起，他就控制了这位玩乐皇帝。当他因唆使秦二世大肆杀戮、自己任郎中令也杀人甚多、引起朝内外的普遍怨恨的时候，为了避免大臣朝奏时的指责和进一步控制国柄，他对二世说：“天子之所以高贵，就是因为只许群臣闻声，不准他们见面，故号称为‘朕’。况且陛下还很年轻，未必精通全部政务，现今坐在朝廷上会见群臣，一旦某事处理不妥，就在大臣面前暴露了短处，这不是向天下人显示自己莫明的办法。如果陛下取消朝会，深居禁中，由我和个别精通政务的侍臣协助陛下处理，那么大臣们就不敢欺骗陛下，凡事均可处理恰当，天下臣民